"УТВЕРЖДАЮ"
Председатель
Комитета здравоохранения
А.П.СЕЛЬЦОВСКИЙ
11 сентября 2001 г.

"СОГЛАСОВАНО"
Председатель УМС
Комитета здравоохранения
Л.Г.КОСТОМАРОВА

КОНТАГИОЗНЫЕ ВИРУСНЫЕ ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ЛИХОРАДКИ

МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
(N 31)

Главный специалист
по инфекционным болезням
и СПИДу
Комитета здравоохранения
Н.А.МАЛЫШЕВ

Учреждение-разработчик: Оргметодотдел по инфекции Комитета здравоохранения, Инфекционная клиническая больница N 1 Комитета здравоохранения.
Составители: д.м.н. профессор Н.А.Малышев, к.м.н. доцент К.З.Смагулов.
Предназначение: для врачей-инфекционистов, терапевтов и врачей других специальностей лечебно-профилактических учреждений Москвы.

ВВЕДЕНИЕ

Вирусные геморрагические лихорадки Африки и Южной Америки становятся в последние годы все более серьезной проблемой в связи с возникновением значительных вспышек тяжелых, нередко смертельных, заболеваний и с возможностью заноса инфекции из страны в страну и на другие континенты. В группу лихорадок, рассматриваемых в данных рекомендациях, входят конго-крымская геморрагическая лихорадка, вызываемая буниавирусами, аргентинская и боливийская геморрагические лихорадки и лихорадка Ласса, вызываемые аренавирусами, а также лихорадки Марбург и Эбола, вызываемые еще не классифицированными близкими между собой вирусами. При аргентинской и боливийской геморрагических лихорадках заражение при контакте с больным происходит исключительно редко, а заболевания, зарегистрированные вне очага, были связаны только с лабораторными вирусологическими исследованиями. Лихорадка Ласса, Марбурга и Эбола отличаются большей контагиозностью, известны случаи возникновения заболеваний и даже небольших вспышек в странах Европы и Южной Америки, обусловленных ввозом инфекции с животными (лихорадка Марбург). Возможность распространения инфекции на другие страны и континенты обуславливает необходимость тщательного изучения заболеваний, разработки профилактических и противоэпидемических мероприятий, а также информации широкого круга медицинских работников.
Быстрая диагностика в тех случаях, когда может возникнуть предположение об экзотической геморрагической лихорадке, является основным моментом в развертывании системы противоэпидемических мероприятий. Поэтому в рекомендациях основное внимание сконцентрировано на тех моментах, которые определяют возможности наиболее раннего установления диагноза. Изложение рассчитано на медицинских работников нашего города и страны, в связи с чем опущены рекомендации, относящиеся к ситуациям, возникающим в естественных очагах тропических геморрагических лихорадок. Вместе с тем в дифференциально-диагностических целях приводится описание симптоматики и методов диагностики желтой лихорадки.

КОНГО-КРЫМСКАЯ ГЕМОРРАГИЧЕСКАЯ ЛИХОРАДКА

Конго-крымская геморрагическая лихорадка (ККГЛ, среднеазиатская геморрагическая лихорадка, карахалак) - вирусное природно-очаговое заболевание человека, возбудитель которого передается преимущественно иксодовыми клещами. Характеризуется острым началом, двухфазной лихорадкой, тяжелой интоксикацией, резко выраженным геморрагическим синдромом.

Этиология. Возбудитель относится к семейству Bunjaviridae, роду Nairovirus. Геном представлен 3-мя фрагментами одноцепочечной РНК, отрицательной полярности. Возбудитель относится ко 2-ой группе патогенов и работы с ним требуют соблюдения соответствующих мер безопасности. Вирус устойчив к действию факторов окружающей среды, сохраняется при минус 20-70 град. C до 3 месяцев в мозге новорожденных белых мышей. В лиофилизированном состоянии он сохраняет активность в течение 2 лет. Чувствителен к действию высоких температур и растворителей липидов.

Эпидемиология. ККГЛ природно-очаговая инфекция встречается преимущественно в полупустынных, степных, лесостепных и припойменных районах с теплым климатом и показателями влажности 0,35-0,05. Очаги выявлены в целом ряде южных областей России и многих странах СНГ (Крым, Ставропольский край, Ростовская, Луганская, Астраханская области, республики Средней Азии, Армения, Азербайджан, Калмыкия), а также в Болгарии, Венгрии, Югославии, Португалии, страны Юго-Восточной Азии и на африканском континенте. Получены доказательства антигенного родства возбудителей крымской и конголезской лихорадок.
Переносчиками являются пастбищные иксодовые клещи 20 видов и 8 родов. В очагах Средней Азии наиболее активным вектором являются клещи H.anatolicum, в Ростовской, Астраханской областях, Ставропольском крае - H.pl.pliumbeum. Трансовариальная и трансстадийная передача возбудителя у клещей способствует его длительной персистентности в очаге. Таким образом, клещи являются наиболее устойчивым и автономным резервуаром вируса ККГЛ, где он обитает постоянно даже в межсезонный период. Мелкие животные (зайцы, ежи, мелкие грызуны) и птицы являются хозяевами-прокормителями преимагинальных стадий клеща и оказывают заметную роль в поддержании его популяции и переносе на большие расстояния.
Первичное заражение клещей (преимагинальных стадий) осуществляется в течение зимы и лета. Возбудитель через определенный период начинает персистировать во взрослых клещах (имаго), которые нападают на крупных млекопитающих и на человека. Основная эпидемиологическая роль в передаче человеку вируса ККГЛ принадлежит взрослым клещам. Инфицирование домашних и диких животных протекает бессимптомно и нередко сопровождается кратковременной виремией с последующей выработкой специфических антител. Поэтому они рассматриваются как индикаторы циркуляции возбудителя ККГЛ в очаге. Путями передачи возбудителя человеку являются трансмиссивный и контактный (через кровь и кровянистые выделения больного человека, животного в фазе виремии) при попадании вируссодержащего материала на кожу и слизистые, а также при раздавливании напитавшегося клеща, снятого с животного. Зарегистрированы случаи внутрилабораторных вспышек ККГЛ, где предполагается воздушно-капельная передача агента. Заболеваемость ККГЛ характеризуется летней или весенне-летней сезонностью. Заболевают почти исключительно жители сельских местностей (чабаны, пастухи, работники товарно-молочных ферм), реже - городские жители, выезжающие на полевые работы, прогулки, рыбную ловлю. Низкий уровень коллективного иммунитета к вирусу в очагах, по-видимому, связан с незначительной напряженностью очага и низкой циркуляцией вируса в природе, редким нападением переносчика (клеща) на человека.
Больные ККГЛ наиболее опасны для окружающих в течение 3-5 суток и особенно с момента появления кровотечений. Члены семьи больных и медицинские работники обычно заражаются в процессе оказания им первой помощи: переливания крови, инъекций, тампонады кровоточащих органов.
В принципе, механизм проникновения вируса в организм при контактном заражении недостаточно изучен. Полагают, что вирус может проникать через поврежденные кожные покровы: порезы, уколы и слизистые дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта. При анализе внутрибольничной вспышки в госпитале Тигербергер, ЮАР (1984 г.) установлено, что общий индекс контагиозности составил 1,5%, для лиц, имеющих прямой контакт с кровью больного - 33%, летальность составляла 25%. Зарегистрированы вторичные и третичные случаи заражения людей.

Клиника. Российскими специалистами предложена клиническая классификация ККГЛ. В течение инфекционного процесса выделяют несколько периодов: инкубационный, начальный (или предгеморрагический); геморрагических проявлений или разгара болезни и реконвалесценции. В зависимости от наличия и отсутствия геморрагического синдрома (7-9% больных) выделяют 3 формы болезни с геморрагическими проявлениями и без них и инаппарантную форму.
Болезнь начинается остро, внезапно, нередко регистрируется даже час заболевания. У больных появляется озноб, жар. Продромальные явления иногда длятся от нескольких часов до 6-8 суток и сопровождаются общетоксическими проявлениями: сильными головными болями, болями в мышцах и суставах, слабостью, разбитостью, утомляемостью. Температурная кривая носит двугорбый характер, врез температуры, который нередко связывают с появлением кровотечений и кровоизлияний, чаще наблюдается на 3-5 сутки. Геморрагические симптомы появляются в различных сочетаниях; степень их выраженности определяет тяжесть и исход болезни.
Смерть от ККГЛ наступает чаще в период наивысшего развития геморрагического синдрома и явлений общей интоксикации. Вследствие поражения внутренних органов (печени, почек), развивается желтуха, увеличивается активность аминотрансфераз, наблюдается снижение уровня общего белка, олигурия, альбуминурия, гематурия.
Нередки симптомы поражения центральной и вегетативной нервных систем и раздражения мозговых оболочек. Изменения в крови характерны: лейкопения, замедление времени свертываемости крови, укорочение протромбинового индекса, снижение фибриногена. Период реконвалесценции у большинства больных ККГЛ затягивается на длительный срок до 4-5 недель; полное выздоровление может наступить через 1-2 года и более.

Патогенез ККГЛ еще недостаточно изучен. В основе его лежат нарушения эндотелия сосудов и капилляротоксикоз. После проникновения вируса и накопления его в клетках ретикулоэндотелиальной системы возникает кратковременная вирусемия, которая вызывает общеинфекционные проявления начального периода болезни. Уровень вирусемии у больных, как правило, достигает 3,4-6,2 Ig MICLD/мл. Непосредственное действие вируса на эндотелий сосудов и, в связи с этим, поражение отделов гипоталамической области мозга и коры надпочечников, где фиксируются наибольшие сосудистые расстройства и размножение вируса, приводят к нарушению обменно-вегетативных функций организма и гемодинамики в органах и тканях. Вслед за этим нарастают нарушения свертывающей и антисвертывающей систем. Указанные гемодинамические и коагуляционные сдвиги приводят к симптомам геморрагического диатеза, сопровождающимся аллергическими реакциями замедленного и немедленного типов, дистрофическими и некротическими изменениями в различных органах.

Дифференциальная диагностика. Одной из важных задач в комплексе противоэпидемических мероприятий при ККГЛ является раннее выявление больных. Однако своевременная диагностика этой болезни, особенно в начальном периоде часто бывает затруднительной. Поэтому, как правило, ККГЛ диагностируется в геморрагическом периоде. Во всех случаях дифференциальной диагностики ККГЛ следует учитывать в первую очередь эпидемиологические данные. Места пребывания больного до болезни, связь с эндемичной по ККГЛ зоной, профессию, возможности контакта с клещами, с больными, имеющими геморрагические проявления. Затем надо исключить хирургические и гинекологические заболевания, синдром "острого живота". ККГЛ следует дифференцировать с другими геморрагическими лихорадками, а также многими болезнями, сходными на различных этапах течения с клиникой этой геморрагической лихорадки.

ЛИХОРАДКА ЛАССА

Лихорадка Ласса - вирусный зооноз, эндемичный для ряда стран Западной и Центральной Африки. Это тяжелое, часто смертельное, заболевание человека характеризуется острым течением (геморрагическим диатезом), фарингитом, миокардитом, миозитом и пневмонией.

    Этиология. Возбудитель заболевания вирус  Ласса  принадлежит к
семейству  Arenaviridae,  виду  вирусов  Старого  Света, комплексу
вируса Ласса.  Геном  фрагментарный,  одноцепочечный,  представлен
2-мя   молекулами      РНК (S и L-)  отрицательной   полярности  с
                                    6
суммарной   мол. массой 3,2-4,8 x 10 . Возбудитель  относится  к I
группе   особо  опасных  патогенов,  поэтому работы с  ним требуют
обеспечения   максимального   уровня    защиты.   Вирионы    имеют
округлую    форму  от  110-130 нм в диаметре, содержат внутри 8-10
характерных    для   этой   группы    электронноплотных    гранул.
Чувствительность    к   эфиру,  дезоксихолату натрия,   хлороформу
свидетельствует  о  содержании   в  его   оболочке липидов.  Вирус
инактивируется    бета-пропиолактоном   в  концентрации 0,1-1,15%.
Вирус активно размножается в клетках Vero и вызывает на 3-5 день отчетливый цитопатический эффект. Заражение новорожденных белых мышей вызывает развитие бессимптомной инфекции, при которой вирус длительно (в течение 80 дней) выделяется с мочой. Взрослые мыши при введении значительных доз погибают.

Эпидемиология. Природные очаги инфекции расположены в Нигерии, Либерии, Сьерра-Леоне, потенциальными очагами считаются ряд стран Западной и Центральной Африки. В Российской Федерации и странах СНГ заболевание не рестрировано. Источником инфекции в природных очагах является многососковая Крыса (Mastomys natalensis}, распространенная между африканской саванной и урбанизированными районами. Вирус Ласса вызывает у этих грызунов длительную персистирующую инфекцию, во время которой инфицируется моча, носовые и ротовые секреты. Попадание их в пищу и питье, а также вдыхание контаминированной выделениями животных пыли, может привести к заражению человека в природном очаге.
Все описанные до настоящего времени вспышки лихорадки Ласса, кроме единичных, относились к внутрибольничным, при которых первичный источник заражения обнаружить чрезвычайно трудно. Все они были вызваны особенностями возбудителя передаваться от человека человеку при тесном контакте. Вторичные случаи заболевания регистрируются среди больных, родственников, медицинского персонала. Третичные случаи наблюдаются редко. Описаны случаи завоза ЛЛ в Англию, Нидерланды. Восприимчивость местного населения невысокая. Однако общественная служба здравоохранения Англии, в случае завоза ЛЛ, осуществляет меры контроля, в основном направленные на выявление и обследование лиц, находившихся в контакте с больными или его материалами. В последние годы поднимается вопрос о неадекватной оценке той опасности, которую представляет ЛЛ.
Показано, что опытный медперсонал, использующий обычные средства защиты (маска, халат, перчатки), не подвергается большому риску заражения; нет необходимости содержать больных в изоляторах, обеспечивающих наивысший уровень защиты.

    Клиника.  Исследования,  проведенные в Сьерра-Леоне, показали,
что при   ЛЛ  легкие  и   даже   субклинические   формы  и  случаи
бессимптомной  инфекции  в  природных   очагах  обнаруживаются   с
достаточной    частотой.   В   клинически   выраженных     случаях
инкубационный     период   составляет  от 3 до 17 дней. Характерны
постепенное начало с небольшими  подъемами температуры, к которой
в течение  2-3  суток присоединяются  сухость  в  горле, слабость,
головокружение,   мышечные,  суставные,  загрудинные боли, кашель,
дизурия.  К  концу 4-х   суток  состояние  больного    ухудшается,
температура поднимается до 39-40 град. C, присоединяется фарингит,
нередко   язвенный,  тошнота,  рвота, понос, боли в эпигастральной
области.  Со  стороны  органов   дыхания  могут наблюдаться боли в
груди,   кашель,  плевральный  экссудат,  пневмония и отек легких.
Наблюдаются  случаи    с   развитием     сердечной   и    почечной
недостаточности.  Для   среднетяжелых и тяжелых случаев характерны
признаки   геморрагического   диатеза,   проявляющегося умеренными
кровотечениями   различной   локализации и появлением петехиальной
сыпи   на  коже   и  слизистых оболочках. Из клинических признаков
рвота, загрудинные боли и геморрагический диатез ассоциировались с
летальным исходом, а из лабораторных показателей - высокий уровень
                           3
вирусемии   (в  пределах 10  ИД/мл)  повышение уровня сывороточной
аспартат-аминотрансферазы   выше  110  ед.  Значительно  осложняет
течение  заболевания  развитие пневмонии, отека легких и уремии. В
тяжелых   случаях  заболевание  длится до 2 недель и заканчивается
летально.  При выздоровлении  остается слабость, нередко понижение
слуха и облысение. При клинических лабораторных исследованиях рано
выявляется лейкопения, альбуминурия, уремия.

Патогенез большинства вирусных геморрагических лихорадок (ВГЛ) неясен. После стадии первичного размножения вируса и гематогенного распространения инфекции происходит активное размножение вируса в клетках тканей паренхиматозных органов, которое вызывает разрушение клеток, возникновение очаговых патологических изменений в легких, печени, почках, селезенке, миокарде и наличие вируса в больших концентрациях во всех жидкостях организма, особенно в крови, моче, серозных выпотах и экссудатах, что обусловливает их высокую заразительность. Важнейшим патогенетическим проявлением ВГЛ является поражение ретикулоэндотелиальной системы, к которой относится лимфоидная ткань, где реплицируется вирус до возникновения вирусемии, и увеличение проницаемости сосудов. Увеличение проницаемости сосудов ведет к выходу белка плазмы, воды, электролитов во внесосудистое пространство и, следовательно, к гиповолемическому шоку и гемоконцентрации. Полагают, что при ВГЛ высвобождаются или активируются медиаторы воспаления (система кинин-колликреин, простогландин), а также факторы комплемента (С3а, С5а). Весьма вероятно включение иммунопатологических механизмов. IgM и IgG - образуются на ранней стадии заболевания, однако они не способны нейтрализовать вирус. Нейтрализующие антитела появляются через 1 месяц после начала заболевания и достигают высоких титров лишь через 6 месяцев.

Дифференциальная диагностика. Эпидемиологические данные, постепенное развитие заболевания, полиаденит, язвенно-некротический фарингит, выраженный гастроинтестинальный синдром определяют постановку диагноза лихорадки Ласса. Дифференциальная диагностика в начальный период болезни представляет трудности. Необходимо отличать ЛЛ от тифопаратифозных заболеваний, малярии, других вирусных геморрагических лихорадок.
Окончательный диагноз основывается на данных лабораторных исследований, выделении агента и серодиагностике. Выделение вируса можно проводить только в специально оборудованных лабораториях, обеспечивающих степень максимальной защиты.

ЛИХОРАДКА МАРБУРГА

Лихорадка Марбурга - острое вирусное заболевание, протекающее с выраженным геморрагическим синдромом, обычно в тяжелой форме, и нередко в 23-33% случаев, заканчивающееся летально.

    Этиология. Возбудитель  предположительно  отнесен  к семейству
Filoviridae.  Вирионы  имеют  вид длинных нитевидных образований в
форме  цифры  6 или кольца. Диаметр  вирионов  составляет 80 нм, а
длина  сильно  варьирует,  достигая   14000 нм.  Вирионы  содержат
липидсодержащую  внешнюю  оболочку,  окружающую жесткий спиральный
нуклеокапсид.  Геном  состоит  из одной молекулы, предположительно
                                                     6
негативной, одноцепочечной РНК с мол. массой 4,2 x 10 .
В инфекционных материалах вирус Марбург достаточно устойчив к нагреванию. В крови и плазме он инактивируется в течение 30 мин. при 60 град. С, в 10% суспензии печени обезьян полная инактивация достигается при 56 град. С в течение одного часа. В 10% суспензиях печени и тканях вирус сохранялся при комнатной температуре в течение 5 недель, при температуре - 70 град. С в течение года. Ультрафиолетовое облучение инактивирует его инфекционную активность в течение 30 сек - 2 мин. Вирус чувствителен к действию растворителей жиров: этиловому эфиру, хлороформу, дезоксихолату. Антигенный состав вируса Марбург отличается высокой специфичностью. Единственным вирусом, имеющим с ним антигенное родство, является вирус Эбола. Возбудитель лихорадки Марбург отнесен к I группе особо опасных патогенов и работы с ним требуют обеспечения максимального уровня защиты (Р4).

Эпидемиология. Вирус впервые выделен в 1976 г. из крови и печени погибших от необычного заболевания людей в Марбурге (ФРГ). Почти одновременное возникновение вспышек этого заболевания среди сотрудников учреждений, производящих вирусные препараты в Марбурге, Франкфурте и Белграде, оказалось связанным с завозом инфицированных вирусом обезьян Cercopithecus aethiops из Уганды.
В 1975 г. два первичных и 1 контактный случаи лихорадки Марбург были зарегистрированы в Южно-Африканской республике. В 1980 г. еще 1 первичный и 1 контактный случаи были выявлены в Кении, а в 1982 г. - единичное заболевание обнаружено в Зимбабве. Источники первичных заражений во всех этих случаях остались неизвестными. Поиски природных резервуаров в местах новых документированных случаев лихорадки Марбург оказались безуспешны. Лишь у наземных видов обезьян, которые, как и человек, очевидно, являются случайными хозяевами возбудителя, выявлены антитела. Серологическое обследование населения различных возрастных групп, проживающих как в местах, где регистрировалось заболевание, так и других регионах Африки, выявило антитела у населения Зимбабве, ЦАР, Заира, Габона, Кении, Либерии, Нигерии, Судана.
Несмотря на очевидность наличия в Африке природных очагов, где сохраняется вирус Марбург, до сих пор не удалось уточнить их территориального расположения или экологических факторов, обусловливающих существование в природе, или периодическое появление вируса, высокопатогенного для человека. В последние годы, благодаря молекулярно-биологическим методам исследования, установлено что каждая из трех вспышек лихорадки Марбург, разобщенных по времени и месту возникновения, была вызвана антигенно родственными, но не генетически различными, штаммами вируса Марбург. Тщательный анализ вспышек заболевания позволяет заключить, что в основном к заболеванию восприимчивы взрослые, среди детей оно не регистрировалось; в очаге обычно обнаруживаются и вторичные случаи заболевания. Общий индекс контагиозности при заражении в лабораториях составлял 59%. Передача агента осуществляется контактным способом; заразный период составляет 1-14 дней. В первые дни источником инфекции являются кровь, отделяемое носоглотки, с 13 дня - моча, до 2 месяцев - отделяемое глаз, до 3 месяцев - сперма. Попадание крови на поврежденную кожу и слизистые оболочки представляют особую опасность. Не исключается и аэрогенное заражение людей, тесно контактирующих с вируссодержащим материалом (медицинский персонал, персонал лабораторий). Серьезную опасность распространения инфекции представляет передвижение больных (или перевозка инфицированных животных).

    Патогенез. Инфицирование  организма вероятнее всего происходит
при попадании вируса в ротовую полость  или  на  конъюнктиву,  что
имеет  место  при тесном контакте с  инфицированными животными или
больным человеком. Медицинский персонал  заражается  при  работе с
больными  в  результате  порезов  или  уколов при вскрытии трупов,
когда на   место   пореза  (или укола)   попадает  вируссодержащий
материал  (кровь, секционный материал).  Гематогенным  путем вирус
переносится  в  различные  органы  и ткани.   Размножается  он   в
паренхиматозных  органах - печени,  селезенке, легких, яичниках и,
вероятно,  в   надпочечниках  и   костном  мозге.   Патологические
изменения в этих органах являются следствием прямого повреждающего
действия вируса, который после размножения поступает в кровь,  где
                                 6
титр    его  может  достигать, 10  ИЕ/мл. Из организма возбудитель
выделяется  с   кровью   (при кровотечениях),   с   отделяемым  из
носоглотки и глаз, с мочой и спермой. Гистологические  изменения в
печени  в  виде фокальных  некрозов  с образованием  эозинофильных
телец и небольшие  овальные и серповидные базофильные включения во
всех   тканях   могут   быть  использованы  при   дифференциальной
диагностике  с  геморрагическими  лихорадками Эбола, Ласса, долины
Рифт,  желтой  лихорадкой  и  гепатитами. Явления геморрагического
диатеза   при   лихорадке  Марбург  еще не нашли патогенетического
объяснения.  Постоянно  обнаруживается  тромбоцитопения, понижение
уровня ряда факторов свертывания в плазме крови (II, V, VII, VIII,
и X),   однако   поражений  стенок   кровеносных   сосудов,   даже
микроочаговых,   обнаружить   не   удалось.   К   причинам смерти,
установленным   патологоанатомически,   относят   изменения   ЦНС,
токсемия,   возникающая  как следствие поражения печени и почек, а
также  сердечно-сосудистая  недостаточность. В сыворотке больных и
реконвалесцентов                находят       вируснейтрализующие,
комплементсвязывающие    и    флуоресцирующие   антитела   которые
появляются  на  2 неделе  и достигают   максимума  на 3-4 неделе и
длительно,  возможно пожизненно,  сохраняются после выздоровления.

Клиника. Инкубационный период составляет 3-7 суток при первичном заражении и 5-9 при вторичном. Начало заболевания острое, сопровождается подъемом температуры в течение нескольких часов до 39-40 град. C и сохранением ее на этом уровне до 7-8 суток, затем постепенное снижение.
На 12-14 сутки часто наблюдается 2-ой температурный пик. Больные ощущают состояние прострации. Одновременно появляются сильные головные боли в лобной и височной областях, мышечные и поясничные боли, першение в горле, дисфагия, рвота, водянистая профузная диарея, конъюнктивит.
В конце 1-ой недели на коже туловища, ягодиц и внешней поверхности рук появляется макуло-папулезная сыпь, в течение нескольких дней сыпь исчезает.
После 16-го дня у всех больных отмечается шелушение кожи на ладонях, стопах и конечностях. Почти у всех больных мягкое небо и часть твердого приобретают темно-красный цвет, более интенсивный, чем при других лихорадочных заболеваниях, на фоне которого обнаруживаются прозрачные везикулы и мелкие желтоватые язвочки.
На 3-6 сутки наблюдается лимфаденит в затылочной, шейной и подмышечной областях. К 5-7 суткам у половины больных развивается геморрагический диатез, проявляющийся в спонтанных кровотечениях из носа, десен, желудка, кишечника, гематурии. Характерные гематомы в местах парентеральных инъекций и обильные кровотечения из мест уколов иглой. Возможны психические и неврологические нарушения.
Продолжительность болезни составляет 2 недели, период выздоровления затягивается до 3-4 недель. При тяжелом течении лихорадки смерть наступает на 7-14 день при явлениях сердечно-сосудистой недостаточности, полной анурии или мозговой комы. Летальность составляет 23-50% при первичном заражении.

Дифференциальная диагностика. При постановке диагноза учитывают данные эпидемиологического анамнеза, и, прежде всего, возможную связь заболевания с теми районами Африки, где можно ожидать инфицирования вирусом Марбург. Быстрое развитие лихорадочного заболевания с явлениями интоксикации, диареи, появление макуло-папулезной сыпи с типичной локализацией, истощение больного и развитие геморрагического синдрома может указывать на лихорадку Марбург. Определенную помощь при этом оказывают результаты клинико-лабораторных исследований с характерным критическим снижением числа тромбоцитов, лейкопенией, сменяющейся лейкоцитозом со сдвигом влево и появлением незрелых лейкоцитов, гипокалиемия, снижение белка в плазме, повышение в крови печеночных ферментов. Дифференциальная диагностика может проводиться с вирусными геморрагическими лихорадками, брюшным тифом, гепатитом, малярией. Окончательный диагноз определяют результаты лабораторных вирусологических и серологических исследований. Выделение вируса можно проводить только в лабораториях с максимальным уровнем защиты (Р4).

ЛИХОРАДКА ЭБОЛА

Лихорадка Эбола - острое вирусное заболевание, протекающее с выраженным геморрагическим синдромом, клинически сходное с лихорадкой Марбург, но с более высокой летальностью. Возбудитель-вирус Эбола сходный по размерам и морфологии вирионов с вирусом Марбурга. Хотя область распространения этой болезни до сих пор четко не очерчена, все известные случаи естественного заражения произошли на границе Заира и Судана в труднодоступных районах. Источник инфекции в животном мире пока не известен, но получены убедительные доказательства того, что имеет место прямая передача этих болезней от человека к человеку при тесном (в том числе половом) контакте с больным и особенно через кожные струпья, уколы или соприкосновения, а также через экскреты, содержащие инфицированную кровь. Патогенез болезни аналогичен патогенезу болезни Марбурга.

Клиника. Клинические симптомы этих болезней идентичны с болезнью Марбург, но вирусы, будучи сходными морфологически, как показывает электронная микроскопия, имеют четкие антигенные различия. Это положение должно приниматься во внимание перед использованием иммунной плазмы. Инкубационный период длится от 2 до 12 дней. Первый период болезни (3-4 дня) характеризуется общими симптомами, которые напоминают грипп или лихорадку Денге. При тяжелых формах к четвертому-пятому дню болезни развивается макуло-папулезная сыпь и инъекция конъюнктивы. Эти явления сопровождаются сильнейшими головными болями, болями в эпигастральной области и в грудной клетке, рвотой, кровотечениями из десен, носа, появлением крови в стуле и в рвотных массах, поносом, вызывающим глубокую дегидратацию, сухостью рта, которая мешает приему пищи и воды. Смерть наступает в 60-85 % тяжелых случаев при шоковом синдроме.

Дифференциальная диагностика. При постановке диагноза учитывают данные эпидемиологического анамнеза, и, прежде всего, возможную связь с теми районами Африки, где можно ожидать инфицирования вирусом Эбола. Дифференциальная диагностика может проводится с вирусными геморрагическими лихорадками, тифопаратифозными заболеваниями, гепатитом, малярией, Денге, острой респираторной инфекцией. Окончательный диагноз определяют результаты вирусологических и серологических исследований.

Лабораторная диагностика. Выполнение и идентификация вируса могут проводиться только в условиях лаборатории максимально высокой степени биологической безопасности в специализированных лабораториях научно-исследовательских институтов. Лабораторная диагностика, а также сбор и транспортировка проб должны проводиться с соблюдением максимальных мер предосторожности. Высокое содержание вируса в крови и в органах в течение острой фазы дает возможность поставить быстрый диагноз на основе электронно-микроскопического обследования. Если доступна специфическая сыворотка, может быть использован метод непрямой иммунофлюоресценции. Следует иметь в виду предположительную возможность штаммовых антигенных различий, которые, будучи достаточно выраженными, могут ошибочно привести к отрицательному заключению. Гистопатологическое обследование срезов печени также может помочь быстрой диагностике с достаточной степенью надежности, поскольку основывается на присутствии характерных включений в печеночных клетках в дополнение к несистемному клеточному некрозу, обнаружению некротических телец подобных тельцам Каунсилмена, которые встречаются также при других вирусных геморрагических лихорадках. Электронная микроскопия срезов печени является быстрым диагностическим методом.
Попытки выделения вируса могут проводиться только в лаборатории с максимальной степенью биологической безопасности. Накопление вируса в культуре ткани может быть проведено в течение 4 и более дней в различных клеточных системах. Признаки инфекции развиваются у морских свинок в течение 7 дней. Присутствие вируса в исследуемых материалах. При обследовании больных и при разработке профилактических мероприятий следует учитывать, что выделение вируса с мочой больных и перенесших острую фазу болезни в ряде случаев весьма продолжительно. Получены доказательства наличия специфического увеита с выделением вируса Марбург через 30 дней после начала болезни и половой передачи инфекции в такие же сроки.
Быстрый серологический диагноз путем выявления антител в крови больных возможен иногда уже на пятый день (когда еще присутствует вирус). Исследуемую сыворотку добавляют к инфицированным клеткам, фиксированным на покровных стеклах, и затем наносят на них флюоресцирующую анти-IgG (или анти-IgM) сыворотку для иммунофлюоресцентного теста.

Профилактика и организационные меры
Контагиозность. Хотя инфекция оказалась менее контагиозной, чем это считалось ранее, следует учитывать большую опасность контактного заражения. Может иметь место передача вируса путем тесного личного контакта, загрязнения кровью и экскретами, а также аэрозолями. В первые 2-3 дня болезни риск заражения может быть меньшим, однако соответствующие предосторожности должны соблюдаться.
Изоляция. Необходимо соблюдение строгой изоляции, барьера на уровне палат для больных и обслуживающего персонала, желателен депрессионный режим (отрицательное давление воздуха в палатах).
Транспортировка больных. Для перевозки требуются специальные транспортные средства, обеспечивающие изоляцию больного. Не рекомендуется перевозка больных с выраженными симптомами из-за неизбежных дополнительных нагрузок.
Факторы передачи. Основное значение имеют внутрибольничные передачи инфекции, прямая контактная передача при тесном общении с больным. Следует обращать внимание на соблюдение мер безопасности при захоронении умерших больных (закрытие пленкой лица умершего).
Предупреждение инфекции и защитные мероприятия. Защитная одежда, санитарные кордоны, обжигание, кипячение или другие методы стерилизации всех контаминированных материалов, использование одноразовых шприцев. Не следует исключать возможности механической передачи инфекции комарами и другими членистоногими ввиду очень высокого содержания вируса в крови.
Профилактика путем иммунизации. Специфическая вакцина не разработана.
Мероприятия в предвидении случайного заноса инфекции аналогичны с лихорадкой Марбурга, Ласса.

АРГЕНТИНСКАЯ И БОЛИВИЙСКАЯ ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ЛИХОРАДКИ

Эпидемии геморрагических лихорадок, вызванных аренавирусами, впервые были зарегистрированы в Южной Америке. Вскоре после первых вспышек Аргентинской геморрагической лихорадки (АГЛ) был выделен вирус Хунин, этиологический агент этой болезни (1958). Спустя несколько лет от случаев Боливийской геморрагической лихорадки (БГЛ) был выделен вирус Мачупо (1963).
Совместное рассмотрение АГЛ и БГЛ правомерно в связи с большим сходством основных клинических, патологических и эпидемиологических характеристик обеих болезней. Там, где это необходимо, на различия между АГЛ и БГЛ обращено внимание. При изложении рекомендаций в основном представлена информация, относящаяся к практическим аспектам проблемы АГЛ и БГЛ.

Клиника. Раннее распознавание болезни имеет большое значение не только для эпидемиологических заключений, но и для решения о лечении иммунной плазмой, так как эта форма лечения дает значительное уменьшение смертности при АГЛ, если применяется до 9-го дня с момента появления симптомов.
Ранняя и быстрая диагностика АГЛ и БГЛ достигается при сочетании: проведения тщательного эпидемиологического обследования, выявления определенных клинических признаков и симптомов, постановки нескольких простых клинико-лабораторных анализов.
Ниже рассмотрены симптомы и признаки, которые обнаруживаются в течение первых 6 дней болезни. Они перечислены в соответствии с их относительной частотой и значением для дифференциального диагноза.
Данные эпидемиологического обследования.
На территории Российской Федерации при отсутствии природных очагов АГЛ и БГЛ подозрение на эти заболевания может возникнуть только в тех случаях, когда четко прослеживается связь заболевшего с природным очагом инфекции или (что является особым случаем и легко устанавливается) с лабораторными исследованиями, включающими соответствующий вирус. В связи с тем, что эти инфекции приурочены к небольшим территориям природных очагов в сельских районах Аргентины и Боливии, заражения происходят только во время сельскохозяйственных работ в этих районах и случаев выноса инфекции за пределы стран не регистрировалось, маловероятно ожидать реального риска завоза этих инфекций в Российскую Федерацию.
Нижеследующие разделы, относящиеся к диагностике, имеют значение для дифференциального диагноза.
Симптомы:
- скрытое начало;
- почти постоянное отсутствие кашля с мокротой, катара или насморка (существенные признаки при дифференциальном диагнозе и острой респираторной инфекцией);
- умеренный подъем температуры (37,5-38,5 град. C);
- общая слабость и потеря аппетита;
- головные и ретроорбитальные боли;
- боли в пояснице, которые могут быть очень сильными;
- мышечные боли, особенно в нижних конечностях;
- головокружение;
- неприятные ощущения в эпигастрии;
- тошнота и (или) рвота.
Признаки:
- гиперемия конъюнктивы;
- гиперемия кожи лица, шеи и верхней части грудной клетки:
- набухание десен с образованием красной полосы по месту соединения десен с зубами;
- набухание слизистой гортани с выраженным сосочковым рисунком, небольшие везикулы и петехии на мягком небе;
- умеренное и безболезненное увеличение лимфатических узлов, особенно в шейной области;
- петехии, особенно часто в подмышечной области;
- снижение мышечного тонуса и глубоких сухожильных рефлексов, особенно нижних конечностей;
- легкий тремор рук и языка;
- умеренная брадикардия;
- ортостатическая гипотензия;
- отсутствие гепато- или спленомегалии;
- отсутствие желтухи;
- кровотечение из десен (спонтанное или при слабом надавливании);
- параорбитальный отек.

Лабораторная диагностика.
Клинический лабораторный диагноз. При АГЛ и БГЛ имеет место лейкопения (1000-1500 на куб. мм) и тромбоцитопения (40000-80000 на куб. мм). СОЭ нормальная; может наблюдаться повышенная концентрация эритроцитов в крови. Отмечается протеинурия, которая может быть массивной (более 10 г в день) и цилиндрурия. При АГЛ в осадке мочи обнаруживают круглые и овальные клетки с цитоплазматическими вакуолями.
Вирусологический лабораторный диагноз. Выделение вирусов Хунин или Мачупо из крови больных возможно в течение всего острого лихорадочного периода.
Выделение этих вирусов на сосунках белых мышей или морских свинок занимает не менее 10-14 дней. Выделение вируса в культурах клеток Vero может быть осуществлено за 5-10 дней.
Серологический диагноз ставится по результатам исследования парных сывороток в реакциях связывания комплемента (РСК), нейтрализации (РН) и иммунофлюоресценции (ИФ). Комплементсвязывающие и нейтрализующие антитела редко определяются ранее 20 дня после появления симптомов. Антитела, определяемые при помощи ИФ, могут быть обнаружены ранее, приблизительно в период клинического улучшения (12-18 дней после начала болезни).
Методы ИФ полезны для постановки быстрого диагноза путем обследования тканей, полученных при летальных исходах (ткани селезенки, печени и лимфатических узлов). Поскольку ранняя диагностика важна для своевременного начала лечения иммунной плазмой, в настоящее время проводятся исследования, направленные на обнаружение при помощи ИФ вирусного антигена в таких клинических материалах, как соскобы с конъюнктивы, круглые клетки из мочевого осадка, периферические лейкоциты и носоглоточные мазки, а также в клеточных культурах, зараженных кровью больных.
Другие методы, такие как тест РЭМА (реакция энзимо-меченых антител - обнаружение специфического иммунологического связывания антител, меченных ферментом пероксидазой), могут также оказаться полезными для целей ранней диагностики.

Профилактика и организационные меры.
Контагиозность. Риск прямой контактной передачи незначителен.
Изоляция. Специальных требовании нет.
Транспортировка больных. Перевозка больных отрицательно влияет на клиническое состояние, поэтому их транспортировка без достаточных оснований нецелесообразна.
Если транспортировка необходима, она не требует соблюдения каких-либо специальных условий.
Профилактика путем иммунизации. В разработке вакцины против АГЛ имеются определенные успехи, однако, апробированных вакцинных препаратов ни против АГЛ, ни против БГЛ нет.
Мероприятия в предвидении случайного заноса инфекции:
- обучение и инструктаж врачебного персонала, могущего столкнуться с ввозным случаем АГЛ или БГЛ или со случаем лабораторной инфекции;
- проведение специфической диагностики в специализированных лабораториях Института полиомиелита и вирусных энцефалитов РАМН РФ, г. Москва.

ЖЕЛТАЯ ЛИХОРАДКА

Случаи желтой лихорадки возникают в тропических районах Африки и Америки. Вторичная передача инфекции от больных здоровым невакцинированным людям осуществляется видами комаров, которые не встречаются в России. Кровь и органы больных служат источником вируса, поэтому лица, которые могут соприкасаться с этими материалами должны быть вакцинированы, по крайней мере, за десять дней до возможного контакта или соблюдать меры безопасности (маски, перчатки, очки).

Клиника. Инкубационный период от 6 до 12 дней. При легких формах наблюдается только лихорадочный синдром, либо гриппоподобное или денгеподобное заболевание. Тяжелые формы представляют собой классическое трехфазное течение:
- фаза гиперемии (красная фаза); внезапное начало с высокой температурой, головной болью, болью в спине, тошнотой, рвотой;
- короткая фаза ремиссии, менее 24 часов;
- "токсическая" фаза с вовлечением печени (желтуха, в большинстве случаев легкая), геморрагическими симптомами (кровотечения из десен и носа, кровь в стуле и в рвотных массах) и почечными нарушениями (протеинурия, уремическая кома). В части случаев наступает терминальный гипотермический шок. При тяжелых формах летальность может достигать 80%.

Лабораторная диагностика. В летальных случаях самый быстрый ориентировочный лабораторный диагноз достигается путем обследования печеночных материалов. Гистопатологический диагноз основывается на обнаружении средне-долевого зонального некроза с микровакуолями и тельцами Каунсилмена. Однако, дифференциальный диагноз с другими вирусными геморрагическими лихорадками может быть затруднен, так как при них также встречаются очаги некроза в печени (хотя и менее четко выраженные в средней зоне доли), даже тельца, подобные тельцам Каунсилмена.
В течение острой фазы вирус, может быть выделен из крови, но после пятого дня вероятность выделения уменьшается. Кровью больного заражают клеточные культуры или комаров, или мышей сосунков. Первая система может дать самый быстрый результат, однако рекомендуется одновременно использовать еще один метод выделения вируса.
Идентификация вируса может быть проведена путем непрямой иммунофлюоресценции или реакции связывания комплемента со стандартной специфической сывороткой. Выделение вируса на комарах занимает больше времени. Если предпринимаются попытки электроскопического обследования фрагментов печени, следует учитывать, что оно не всегда выявляет наличие вирионов желтой лихорадки.
Если исследуемая сыворотка реагирует с несколькими антигенами арбовирусов группы В (флавивирусы) вследствие множественной инфекции этими вирусами, серологические данные трудно интерпретировать. Однако, в тех случаях, когда имеется явное преобладание специфических антител к вирусу желтой лихорадки, картина становится более ясной. Диагностическое значение имеет подъем титра антител при исследовании двух образцов крови, взятых с интервалом не менее семи дней между острой и реконвалесцентной фазами.
Следует отметить, что вопреки общепринятым представлениям, вакцинация штаммом 17Д может вызвать образование комплементсвязывающих антител.

Профилактика и организационные меры.
Контагиозностъ. Прямой передачи вируса от человека к человеку нет, но предосторожности необходимы при обращении с лабораторными и секционными материалами. Кровь больных инфекционна.
Изоляция. Больные должны быть защищены от комаров-переносчиков (москитные сетки) в эндемичных странах. В Российской Федерации специальные предосторожности этого плана необязательны.
Транспортировка больных. В течение тяжелой фазы болезни транспортировка не рекомендуется.
Профилактика путем иммунизации. Инъекции вакцины из штамма 17Д угрожаемым контингентам.
Мероприятия в предвидении случайного заноса инфекции. Следует обеспечить возможности проведения лабораторных диагностических исследований.
Следует особо подчеркнуть, что в тех ситуациях, когда симптоматика заболевания позволяет предполагать случай экзотической геморрагической лихорадки, необходимо, прежде всего установить достоверность его связи с естественным очагом инфекции. Дополнительной ориентирующей врачей информацией должны служить сведения о наличии в этот период вспышки геморрагической лихорадки в стране, откуда прибыл подозрительный больной. Такая информация регулярно рассылается в Центр карантинных инфекций Министерства здравоохранения РФ. О каждом подозрении на завозный случай тропической геморрагической лихорадки следует немедленно сообщать в Центр карантинных инфекций Министерства здравоохранения Российской Федерации.