УТВЕРЖДАЮ
Заместитель Министра
здравоохранения и
социального развития
Российской Федерации
Р.А.ХАЛЬФИН
6 августа 2007 г. N 5955-РХ

МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПРОФИЛАКТИКА ПЕРЕДАЧИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ
ОТ МАТЕРИ К РЕБЕНКУ

Настоящие методические рекомендации подготовлены Министерством здравоохранения и социального развития Российской Федерации в соответствии с условиями Соглашения между Российской Федерацией и Международным банком реконструкции и развития о займе для финансирования проекта "Профилактика, диагностика, лечение туберкулеза и СПИДа" N 4687-RU в рамках подготовки нормативно-правовых актов и методических документов по вопросам диагностики, лечения, эпидемиологического и поведенческого надзора ВИЧ/СПИД и сопутствующих заболеваний (приказ Минздравсоцразвития России от 1 апреля 2005 г. N 251 "О создании Рабочей группы по подготовке нормативных правовых актов и методических документов по вопросам диагностики, лечения, эпидемиологического и поведенческого надзора ВИЧ/СПИД и сопутствующих заболеваний") при участии ФГУ "Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом Роспотребнадзора" (О.Г.Юрин, В.В.Беляева, Н.В.Козырина, Е.В.Голубцова).
В методических рекомендациях подробно описаны современные подходы к назначению противовирусных препаратов во время беременности, родов и в послеродовый период, а так же другие профилактические мероприятия, позволяющие значительно снизить риск передачи ВИЧ от матери к ребенку.
Методические рекомендации предназначены для медицинских работников центров по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями, службы детства и родовспоможения и работников других служб здравоохранения.

1. ВВЕДЕНИЕ

ВИЧ-инфекция - инфекционное заболевание, пандемия которого продолжает развиваться, поражая в первую очередь молодое, трудоспособное население.
Согласно последним данным, диагноз ВИЧ-инфекция подтвержден у более 100000 российских женщин, большинство из которых находятся в наиболее активном репродуктивном возрасте (18-30 лет).
ВИЧ-инфекция до настоящего времени остается неизлечимым заболеванием. Однако, своевременное применение препаратов, подавляющих размножение ВИЧ (антиретровирусная терапия), в сочетании с профилактикой и лечением оппортунистических заболеваний позволяет восстановить иммунную систему, предупредить развитее оппортунистических заболеваний (или привести к их исчезновению, если они уже появились), сохранить трудоспособность, улучшить качество жизни людей, зараженных ВИЧ, увеличить продолжительность их жизни.
Вероятность передачи ВИЧ от матери к ребенку без проведения профилактических мероприятий составляет 20-40%. Применение специальных профилактических мероприятий снижает риск заражения ребенка ВИЧ-инфекцией от матери до 1-2%. Такого снижения можно добиться при сочетании приема антиретровирусных препаратов во время беременности, родов и в послеродовый период и ряда немедикаментозных мер, среди которых наиболее значимы: выбор тактики ведения родов с учетом снижения риска передачи ВИЧ от матери к ребенку и полной замены грудного вскармливания искусственным.
Согласно современным представлениям, выявление ВИЧ-инфекции у беременной женщины является показанием к проведению профилактики передачи ВИЧ от матери к ребенку, а не к прерыванию беременности. Желанная беременность должна быть сохранена, а врач обязан предпринять все необходимое для успешного проведения химиопрофилактики и других профилактических мер.

2. ПОКАЗАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ МЕТОДА

Показания для женщины:
- Наличие ВИЧ-инфекции у беременной женщины.
- Положительный результат экспресс-тестирования в родах.
- Эпидемиологические показания.
Показания для ребенка, рожденного от ВИЧ-инфицированной матери (или матери с положительным результатом экспресс-тестирования на ВИЧ в родах):
- возраст не более 72 часов (3 суток) жизни при отсутствии вскармливания материнским молоком;
- при наличии вскармливания материнским молоком (вне зависимости от его продолжительности) - период не более 72 часов (3 суток) с момента последнего вскармливания материнским молоком (при условии его последующей отмены).
Эпидемиологические показания.

3. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ МЕТОДА

Введение в практику современных методов профилактики передачи ВИЧ от матери ребенку снижает вероятность заражения ребенка до 1-2%.

4. ТЕСТИРОВАНИЕ НА ВИЧ И КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ
БЕРЕМЕННЫХ

С целью проведения профилактики передачи ВИЧ от матери ребенку всем беременным женщинам, которые планируют сохранить беременность, должно быть предложено тестирование на ВИЧ. Следует проводить двукратное тестирование беременных:
- при первичном обращении по поводу беременности, если инфицирование не было выявлено при первом тестировании, то тест повторяют;
- в третьем триместре беременности (34-36 недель).
Женщинам, не тестированным на ВИЧ во время беременности, рекомендуется пройти тестирование при госпитализации в акушерский стационар на роды.
В экстренных ситуациях, при невозможности ожидания результатов стандартного тестирования на ВИЧ, решение о проведении химиопрофилактики принимается при обнаружении антител к ВИЧ с помощью экспресс тест-систем, разрешенных к применению Министерством здравоохранения и социального развития России. Получение положительного результата экспресс-теста является основанием только для принятия решения о назначении химиопрофилактики передачи ВИЧ от матери к ребенку. Постановка диагноза ВИЧ-инфекции осуществляется на основании эпидемиологических и клинических данных и лабораторно подтверждается путем проведения стандартного тестирования методом ИФА и иммунного блоттинга.
Тестирование, в том числе с использованием экспресс-тестов, сопровождается консультированием, которое состоит из до- и послетестовых частей. Консультирование должно проводится специалистами, прошедшими соответствующую подготовку. При дотестовом консультировании, помимо стандартных вопросов, обсуждаемых при любом тестировании на ВИЧ (что такое ВИЧ-инфекция, как можно предупредить заражение ВИЧ, для чего проводится тест, какие могут быть результаты тестирования), с беременной женщиной должны обсуждаться специфические вопросы:
- риск передачи ВИЧ ребенку в период беременности, родов, при грудном вскармливании и способы профилактики заражения ребенка;
- возможность информирования о результатах теста полового партнера (партнеров).
При проведении консультирования перед экспресс тестированием, необходимо, акцентировать внимание женщины на том, что тестирование проводится с целью профилактики передачи ВИЧ от матери к ребенку. При положительном результате женщине и ребенку могут быть проведены следующие меры, снижающие риск инфицирования ребенка ВИЧ:
- химиопрофилактика женщине и ребенку;
- ведение родов, учитывая рекомендации по снижению риска заражения ВИЧ ребенка в период родов;
- не прикладывать ребенка к груди и не кормить материнским молоком до окончательного решения вопроса о наличии или отсутствии у пациентки ВИЧ-инфекции.
Необходимо объяснить женщине, что результат экспресс-теста позволяет лишь заподозрить у женщины ВИЧ-инфекцию, он будет проверен стандартной методикой.
После получения результатов стандартного тестирования проводится дополнительное послетестовое консультирование.
Во время послетестового консультирования необходимо повторить информацию, предоставляемую пациентке до тестирования. При послетестовом консультировании беременных, оказавшихся ВИЧ-инфицированными, следует более подробно остановиться на вопросах риска передачи ВИЧ от матери ребенку, методах его предупреждения, необходимости искусственного вскармливания новорожденного, диагностики ВИЧ у ребенка, необходимости дальнейшего врачебного наблюдения женщины и ребенка, вопросах сохранения репродуктивного здоровья женщины. При послетестовом консультировании женщин, оказавшихся инфицированными ВИЧ, необходимо рекомендовать ей как можно быстрее обратиться в Центр по профилактике и борьбе со СПИД для дополнительного обследования и получения химиопрофилактики, а возможно и назначения противоретровирусной терапии по состоянию здоровья самой женщины.

5. ОСОБЕННОСТИ ДИСПАНСЕРНОГО НАБЛЮДЕНИЯ И
РОДОРАЗРЕШЕНИЯ БЕРЕМЕННЫХ С ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ

Беременные женщины с установленным диагнозом ВИЧ-инфекции наблюдаются совместно инфекционистом территориального Центра по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями (далее - Центр ВИЧ/СПИД) и акушером-гинекологом (в зависимости от условий каждой административной территории в Центре ВИЧ/СПИД, в женской консультации по месту жительства, в специализированной женской консультации или в условиях специализированного приема и т.д.).
В период диспансерного наблюдения за ВИЧ-инфицированной беременной рекомендуется избегать любой процедуры, при которой может увеличиться возможность контакта плода с кровью матери (амниоцентез, взятие проб ворсин хориона и т.д.). При акушерско-гинекологическом мониторинге беременных с ВИЧ-инфекцией преимущество отдается неинвазивным методам оценки состояния плода.
Во время родов нежелателен безводный период более 4 часов, так как при этом риск инфицирования ребенка, увеличивается в 2 раза. При ведении родов через естественные родовые пути рекомендуется обработка влагалища 0,25% водным раствором хлоргексидина при поступлении на роды (при первом влагалищном исследовании), а при наличии кольпита - при каждом последующем влагалищном исследовании. При безводном промежутке более 4 часов обработку влагалища хлоргексидином проводят каждые 2 часа.
Новорожденному ребенку проводится гигиеническая ванна с раствором хлоргексидина (50 мл 0,25% раствора хлоргексидина на 10 литров воды).
Все акушерские манипуляции в период родов (перинео(эпизио)томия, амниотомия, наложение акушерских щипцов, вакуум-экстракция плода, инвазивный мониторинг плода) должны быть строго обоснованы, не рекомендуется проведение данных процедур в рутинном порядке.
Плановое кесарево сечение до начала родовой деятельности и излития околоплодных вод (по достижении 38 недели беременности) предотвращает контакт плода с инфицированными секретами материнского организма и поэтому может являться методом профилактики передачи ВИЧ от матери к ребенку. Плановое кесарево сечение для профилактики интранатального заражения ребенка ВИЧ может быть рекомендовано:
1) при недостаточной эффективности химиопрофилактики, проводимой в период беременности:
- количество вируса в крови матери ("вирусная нагрузка") перед родами более 1000 коп./мл;
2) в случае невозможности проведения исследования крови на "вирусную нагрузку" если:
- химиопрофилактика была начата после 36 недели беременности;
или
- химиопрофилактика в период беременности проводилась в режиме монотерапии;
или
- выявлена клиническая прогрессия ВИЧ-инфекции или снижение уровня CD4 более чем на 30% в динамике (в двух разных порциях крови).
При невозможности проведения химиопрофилактики в родах кесарево сечение может быть самостоятельной профилактической процедурой, снижающей риск заражения ребенка ВИЧ в период родов.
При этом окончательное решение о способе родоразрешения ВИЧ-инфицированной беременной женщины принимается в индивидуальном порядке, учитывая интересы матери и плода, сопоставляя в конкретной ситуации пользу от снижения риска заражения ребенка при проведении операции кесарева сечения с вероятностью возникновения послеоперационных осложнений.
Кесарево сечение, проводимое в экстренном порядке, после излития околоплодных вод и начала активной родовой деятельности имеет меньший профилактический эффект. Если после излития околоплодных вод прошло более 4 часов проведение кесарева сечения, с целью снижения риска интранатальной передачи ВИЧ не целесообразно.
Для предотвращения инфицирования детей, родившихся от ВИЧ-позитивных женщин, следует не прикладывать к груди и не кормить материнским молоком, а сразу же после рождения переводить на искусственное вскармливание.

6. ХИМИОПРОФИЛАКТИКА ПЕРЕДАЧИ ВИЧ ОТ МАТЕРИ РЕБЕНКУ

Заражение ребенка от ВИЧ-инфицированной матери возможно: во время беременности, особенно на поздних сроках (после 30 недели), во время родов и при грудном вскармливании. Риск инфицирования ребенка повышается, если мать была заражена в течение шести месяцев перед наступлением беременности или в период беременности, а также, если беременность наступила на поздних стадиях ВИЧ-инфекции (стадия 4Б-4В по Российской классификации ВИЧ-инфекции 2006 г.).
Химиопрофилактика передачи ВИЧ от матери ребенку включает в себя:
- Химиопрофилактику в период беременности.
- Химиопрофилактику в период родов.
- Химиопрофилактику новорожденному.
Наиболее успешные результаты имеют место при проведении всех трех компонентов химиопрофилактики и сочетании ее с немедикаментозными методами (выбор адекватной тактики родов и отмена грудного вскармливания). Однако если какой-либо из компонентов химиопрофилактики провести не удается, это не является основанием для отказа от следующего этапа.
Показания к назначению химиопрофилактики в период беременности:
наличие ВИЧ-инфекции у беременной женщины.
Показания к назначению химиопрофилактики во время родов:
- ВИЧ-инфекция у беременной.
- Положительный результат экспресс-тестирования в родах.
- Эпидемиологические показания.
При невозможности проведения экспресс-тестирования или своевременного получения результатов стандартного теста на ВИЧ химиопрофилактика может быть назначена по эпидемиологическим показаниям (наличие в анамнезе парентерального употребления психоактивных веществ или полового контакта с ВИЧ-инфицированным партнером). По эпидемиологическим показаниям даже при отрицательном результате обследования на ВИЧ, если с момента последнего парентерального употребления психоактивных веществ или полового контакта с ВИЧ-инфицированным партнером прошло менее 12 недель (12 недель - срок от момента заражения до появления антител в крови более чем у 90% лиц, заразившихся ВИЧ).
Показания к назначению химиопрофилактики ребенку, рожденному от ВИЧ-инфицированной матери (или матери с положительным результатом экспресс-тестирования на ВИЧ в родах, или матери, с неизвестным ВИЧ-статусом):
- возраст не более 72 часов (3 суток) жизни при отсутствии вскармливания материнским молоком. Более позднее начало химиопрофилактики неэффективно;
- при наличии вскармливания материнским молоком (вне зависимости от его продолжительности)- период не более 72 часов (3 суток) с момента последнего вскармливания материнским молоком (при условии его последующей отмены);
- по эпидемиологическим показаниям химиопрофилактика назначается, если ВИЧ статус матери неизвестен, но она употребляла парентерально психоактивные вещества или имела половой контакт с ВИЧ-инфицированным партнером. Даже при отрицательном результате обследования матери на ВИЧ, если в течение последних 12 недель она парентерально употребляла психоактивные вещества или имела половой контакт с ВИЧ-инфицированным партнером.

Перед назначением химиопрофилактики врачом, назначающим ее, с женщиной проводится беседа (консультирование), в ходе которой беременную информируют о целях назначения противовирусных препаратов, разъясняется вероятность рождения ребенка, не зараженного ВИЧ, при проведении профилактики или отказе от нее, дается информация о возможных побочных эффектах от применяемых препаратов. Задача такого консультирования не просто назначить антиретровирусные препараты, а мотивировать женщину принимать химиопрофилактику. Пациентке предлагается подписать информированное согласие на проведение химиопрофилактики.
Если в период беременности ВИЧ-инфицированная женщина находится на диспансерном наблюдении, химиопрофилактику ей назначает врач-инфекционист Центра ВИЧ/СПИД или врач-инфекционист ЛПУ (в зависимости от условий территорий). Он также дает рекомендации по проведению химиопрофилактики во время родов (ее проводит врач акушер-гинеколог, ведущий роды) и новорожденному (ее назначает врач-неонатолог или педиатр).
Если ВИЧ-инфицирование выявлено в период родов, химиопрофилактику роженице назначает и проводит врач акушер-гинеколог, ведущий роды (смотри клинические ситуации), а новорожденному ребенку - врач-неонатолог или педиатр (смотри клинические ситуации).
Таким образом, всем ВИЧ-инфицированным женщинам в период беременности и родов показано назначение противовирусных препаратов. В случае если женщина не нуждается по состоянию здоровья в проведении терапии ВИЧ-инфекции, назначение противовирусных препаратов проводится с целью химиопрофилактики заражения ребенка ВИЧ. Химиопрофилактика может быть назначена в режиме монотерапии, либо в виде комбинации трех противовирусных препаратов. Применение основных режимов приема противовирусных препаратов является наиболее приоритетным, альтернативные используются при невозможности применения основного режима (см. раздел "Выбор тактики химиопрофилактики").
Если беременная нуждается в лечении ВИЧ-инфекции, противовирусная терапия преследует в данном случае две цели: сохранение здоровья женщины, при этом является одновременно и химиопрофилактикой заражения ребенка ВИЧ. Терапия в период беременности должна назначаться с учетом необходимости профилактики передачи ВИЧ от матери плоду и максимальной безопасности для плода (см. раздел "Особенности проведения противовирусной терапии у ВИЧ-инфицированных беременных женщин").
Детям, рожденным от ВИЧ-инфицированных женщин, химиопрофилактика назначается, невзирая на то принимала ли мать антиретровирусные препараты в период беременности и родов.

6.1. Выбор тактики химиопрофилактики
При выявлении у женщины сочетания ВИЧ-инфекции и беременности проводится клинико-лабораторное обследование беременной женщины (определяется стадия заболевания, уровень CD4-лимфоцитов, "вирусная нагрузка") для выявления показаний к назначению лечения ВИЧ-инфекции. Если показания к лечению не выявлены, то обследование повторяют на 22-24 недели беременности. При повторении результатов обследования проводится назначение химиопрофилактики. При невозможности провести исследования на вирусную нагрузку или иммунный статус при выборе схемы химиопрофилактики в период беременности приоритет отдают назначению схем с использованием комбинации трех антиретровирусных препаратов (сценарий N 2).

Клиническая ситуация N 1
стадия ВИЧ-инфекции: 3, 4А в фазе ремиссии;
уровень CD4-лимфоцитов: более 0,350 млрд.\л;
уровень "вирусной нагрузки" <= 10000 коп./мл.
Химиопрофилактика назначается 28 недели беременности, (если ВИЧ-инфицированная женщина выявлена на более поздних сроках беременности, как можно раньше).
Основной режим химиопрофилактики: зидовудин по 0,3 г внутрь 2 раза в сутки (или по 0,2 г 3 раза в сутки) внутрь на весь период до родов.
Альтернативный режим: фосфазид по 0,4 г 2 раза в сутки (или по 0,2 г 3 раза в сутки) внутрь. Можно использовать при выявлении непереносимости зидовудина (тошнота) или противопоказаний к его использованию (анемия).
Химиопрофилактика в период родов.
При плановом кесареве сечении:
Основной режим - зидовудин в форме в/в раствора 0,002 г/кг в течение 1 ч., затем 0,001 г/кг до перерезания пуповины (начало инфузии за 4 ч. до операции).
Альтернативный режим: продолжить таблетированный режим приема зидовудина или фосфазида по той же схеме, что и при беременности.
В случае естественных родов:
Основной режим - зидовудин в форме в/в раствора 0,002 г/кг в течение 1 ч., затем 0,001 г/кг до перерезания пуповины + ламивудин 0,15 г 2 раза в сутки + невирапин 0,2 г однократно при начале родовой деятельности.
Альтернативные режимы - зидовудин 0,3 г с началом родовой деятельности, затем по 0,3 грамма каждые 3 ч. в течение всего периода родов,
или
фосфазид 0,6 г с началом родовой деятельности, затем по 0,4 г каждые 4 ч. до конца родов;
или/и
невирапин 0,2 г однократно при начале родовой деятельности (использование невирапина в виде монопрепарата допускается только в случае крайней необходимости и отсутствии альтернатив).
После родов:
Матери - если не применялся невирапин, то отмена препаратов после родов.
Если в период родов применялись схемы с использованием невирапина, для снижения риска развития устойчивости невирапину, в течение 7 дней после родов рекомендуется продолжить прием зидовудин 0,3 г 2 р/с + ламивудин 0,15 г 2 р/с.
Ребенку
Основной режим: с 8 часа жизни зидовудин (сироп) внутрь 0,004 г/кг + ламивудин (сироп) 0,002 г/кг начало в первые 8 часов после рождения, затем каждые 12 часов в течение 7 дней + невирапин 0,002 г/кг однократно через 48-72 ч. после рождения. Если мать принимала зидовудин менее 4 недель, то ребенок должен продолжить прием зидовудина 4 недели.
Недоношенным детям зидовудин назначают в дозе 0,0015 г/кг в/в или 0,002 г/кг внутрь каждые 12 часов.
Альтернативные режимы: зидовудин (сироп) внутрь 0,004 г/кг каждые 12 часов в течение 7 дней. Если мать принимала зидовудин менее 4 недель, то ребенок должен продолжить прием зидовудина 4 недели.
Или/и невирапин 0,002 г/кг однократно через 48-72 ч. после рождения (использование невирапина в виде монопрепарата допускается только в случае крайней необходимости и отсутствии альтернатив).

Клиническая ситуация N 2
стадия ВИЧ-инфекции: 2А, 2Б, 3, 4А в фазе ремиссии;
уровень СD4-лимфоцитов: более 0,350 млрд.\л;
уровень "вирусной нагрузки" более 10000 коп./мл, или нет возможности определить вирусную нагрузку.
Химиопрофилактика назначается 28 недели беременности, (если ВИЧ-инфицированная женщина выявлена на более поздних сроках беременности, то как можно раньше) в виде комбинации трех противовирусных препаратов.
Основной режим химиопрофилактики: зидовудин по 0,3 г внутрь 2 раза в сутки (или по 0,2 г 3 раза в сутки) + ламивудин 0,15 г 2 раза в сутки + лопинавир/ритонавир по 0,4/0,1 г 2 раза в сутки (с третьего триместра беременности дозу повышают до 0,533/0,133 г 2 раза в сутки).
Альтернативный режим: вместо зидовудина можно использовать фосфазид по 0,4 г 2 раза в сутки (или по 0,2 г 3 раза в сутки) внутрь, остальные препараты как в основном режиме.
Химиопрофилактика в период родов.
Основной режим: независимо от способа родоразрешения продолжить прием той же схемы, что и в период беременности.
Альтернативный режим: таблетированный зидовудин в схеме может быть заменен на зидовудин в форме в/в раствора 0,002 г/кг в течение 1 ч., затем 0,001 г/кг до перерезания пуповины, остальные препараты так же как в период беременности до окончания родов.
После родов:
Матери - после родов отменить все три препарата. В дальнейшем вопрос о проведении противовирусной терапии решается на общих основаниях.
Ребенку
Основной режим: начать в первые 8 часов жизни зидовудин (сироп) внутрь 0,004 г/кг каждые 12 часов в течение 7 дней. Если мать принимала зидовудин менее 4 недель, то ребенок должен продолжить прием зидовудина 4 недели.
Недоношенным детям зидовудин назначают в дозе 0,0015 г/кг в/в или 0,002 г/кг внутрь каждые 12 часов.
Альтернативный режим (только в случае отсутствия возможности проведения химиопрофилактики по основному режиму): невирапин 0,002 г/кг однократно через 48-72 ч. после рождения.

6.2. Особенности проведения противовирусной терапии у ВИЧ-инфицированных беременных женщин
Противовирусная терапия в период беременности назначается по тем же показаниям, что используются для небеременных пациентов и является одновременно лечением ВИЧ-инфекции и химиопрофилактикой вертикальной передачи ВИЧ. В случае выявления у беременной женщины абсолютных показаний к назначению высокоактивной противовирусной терапии проводится ее назначение по жизненным показаниям независимо от срока гестации (даже до 14 недели беременности).
Абсолютными показаниями к назначению противовирусной терапии в период беременности являются:
1) Клинически манифестные стадии ВИЧ-инфекция (2В, 4А в фазе прогрессирования и 4Б в фазе прогрессирования или 4В, независимо от количества СD4-лимфоцитов и уровня РНК ВИЧ в крови;
или
2) количество СD4-лимфоцитов ниже 0,2 млрд./л при наличии любой стадии ВИЧ-инфекции, независимо от уровня вирусной нагрузки;
или
3) вирусная нагрузка более 100 000 копий/мл.
Относительные показания к началу терапии:
    1)  Стадия  2А,  2Б,  3,  4А,  4Б  и  4В  в  фазе ремиссии при
                                         9
количестве  CD4-лимфоцитов 0,200-0,350 10 /л. Начало терапии можно
отложить до 12-14 недели беременности.
При назначении противоретровирусной терапии в период беременности, в ходе консультирования женщине разъясняются причины назначения терапии и необходимость ее продолжения после родов. Важно соотнести предполагаемый риск, связанный с приемом противовирусных препаратов с доказанными преимуществами терапии для сохранения здоровья женщины и предупреждения заражения ребенка ВИЧ. Женщине предлагают подписать информированное согласие на проведение терапии ВИЧ-инфекции.
При выявлении абсолютных или относительных показаний к началу противовирусной терапии следуют нижеприведенной тактике.

Клиническая ситуация N 3
в период беременности:
Основные режимы: зидовудин по 0,3 г внутрь 2 раза в сутки (или по 0,2 г 3 раза в сутки) + ламивудин 0,15 г 2 раза в сутки + невирапин 0,2 г 1 раз в сутки в течение 14 дней затем 2 раза в сутки на весь срок беременности до родов. При уровне CD4 более 0,25 млрд./л значительно возрастает риск гепатотоксичности невирапина.
Поэтому при уровне CD4 более 0,25 млрд./л применяют следующую схему:
зидовудин по 0,3 г внутрь 2 раза в сутки (или по 0,2 г 3 раза в сутки) + ламивудин 0,15 г 2 раза в сутки + лопинавир/ритонавир по 0,4/0,1 г 2 раза в сутки (с третьего триместра беременности дозу лопинавир/ритонавир повышают до 0,533/0,133 г 2 раза в сутки).
Альтернативный режим: вместо зидовудина можно использовать фосфазид по 0,4 г 2 раза в сутки (или по 0,2 г 3 раза в сутки) внутрь, остальные препараты как в основном режиме.
В период родов.
Основной режим: независимо от способа родоразрешения продолжить прием той же схемы, что и в период беременности.
Альтернативный режим: таблетированный зидовудин или фосфазид в схеме может быть заменен на зидовудин в форме в/в раствора 0,002 г/кг в течение 1 ч., затем 0,001 г/кг до перерезания пуповины, остальные препараты так же как в период беременности до окончания родов.
После родов:
Матери - если у женщины в период беременности имелись абсолютные показания к назначению противовирусной терапии, то необходимо продолжить прием противовирусных препаратов после родов. В послеродовый период прием повышенной дозы лопинавир/ритонавир (по 0,533/0,133 г 2 раза в сутки) должен быть продолжен в течение 14 дней, затем снижают дозу до стандартной (по 0,4/0,1 г 2 раза в сутки).
В случае если терапия была назначена по относительным показаниям, приоритетным вариантом является продолжение терапии в послеродовый период, однако возможно и ее прекращение исходя из клинико-иммунологической ситуации.
Ребенку
Основной режим: с 8 часов жизни зидовудин (сироп) внутрь 0,004 г/кг каждые 12 часов в течение 7 дней. Если мать принимала терапию менее 4 недель, то ребенок должен продолжить прием зидовудина 4 недели. Недоношенным детям зидовудин назначают в дозе 0,0015 г/кг в/в или 0,002 г/кг внутрь каждые 12 часов.
Альтернативный режим (только в случае отсутствия возможности проведения химиопрофилактики по основному режиму): невирапин 0,002 г/кг однократно через 48-72 ч. после рождения.
Данные схемы предпочтительны при назначении химиопрофилактики, как препараты с доказанной эффективностью для профилактики вертикальной передачи ВИЧ. Но при непереносимости вышеперечисленных возможно назначение других препаратов, по схемам, применяемым для лечения ВИЧ-инфекции учитывая, что при беременности не рекомендуется назначение:
- ифавиренза из-за возможности тератогенного эффекта;
- комбинации ставудина и диданозина из-за риска лактоацидоза у беременной.

6.3. Тактика противоретровирусной терапии при беременности, возникшей на фоне лечения ВИЧ-инфекции
Во время беременности:
При выявлении беременности у женщины, уже получающей противовирусную терапию, рекомендуется продолжить текущую схему, если она не содержит эфавиренз. Прием эфавиренза в первом триместре беременности сопряжен с риском развития дефекта нервной трубки у плода. Если у женщины, принимающей эфавиренз, выявлена беременность, эфавиренз заменяют на невирапин (если CD4 менее 0,25 млрд./л), или на лопинавир/ритонавир (если CD4 более 0,25 млрд./л). Применение схем с использованием эфавиренза в период беременности может быть продолжено при выявлении беременности во втором, третьем триместре при невозможности его замены.
При совместном применении ставудина и диданозина в период беременности описаны случаи тяжелого лактоацидоза, поэтому рекомендуется заменить ставудин на зидовудин (фосфазид) или/и диданозин на ламивудин. Если же, по какой либо причине такая замена невозможна (выраженная анемия и/или гранулоцитопения, отсутствие препаратов) необходимо тщательно следить за лабораторными и клиническими симптомами лактоацидоза.
В период родов:
Продолжение лечения по той же схеме, что в период беременности.
После родов:
Ребенку
Основной режим: с 8 часов жизни зидовудин (сироп) внутрь 0,004 г/кг каждые 12 часов в течение 7 дней.
Недоношенным детям зидовудин назначают в дозе 0,0015 г/кг в/в или 0,002 г/кг внутрь каждые 12 часов.
Альтернативный режим (только в случае крайней необходимости и отсутствии возможности проведения химиопрофилактики по основному режиму): невирапин 0,002 г/кг однократно через 48-72 ч. после рождения.

6.4. Особенности применения противовирусных препаратов у ВИЧ-инфицированных беременных женщин, нуждающихся в противотуберкулезном лечении
Если беременной наряду с химиопрофилактикой/лечением ВИЧ-инфекции требуется лечение туберкулеза, необходимо учитывать возможность взаимодействия противотуберкулезных и антиретровирусных препаратов.
Рифампицин является мощным индуктором системы цитохрома Р450, он значительно ускоряет метаболизм таких противовирусных препаратов как невирапин и лопинавир/ритонавир. Поэтому при назначении противотуберкулезной терапии совместно с данными препаратами приоритет отдают схемам с использованием рифабутина.
Если совместно с рифабутином применяют схемы с использованием лопинавир/ритонавир, то суточную дозу рифабутина уменьшают до 150 мг/сут., при применении невирапина дозировки не меняются.
Если по каким-либо причинам в схеме противотуберкулезной терапии необходимо применять рифампицин, то назначение схем с использованием невирапина и лопинавир/ритонавира невозможно из-за взаимодействия лекарственных препаратов. В этом случае возможно применение схемы: абакавир 0,3 г 2 р/с + зидовудин 0,3 г/2 р/с (или фосфазид 0,4 г /2 р/с) + ламивудин 0,15 г/2 р/с.
Стрептомицин у беременных женщин не используется т.к. он ототоксичен для плода.

6.5. Химиопрофилактика при позднем выявлении ВИЧ-инфекции (после 28 недели беременности)
Химиопрофилактика начинается с момента установления диагноза ВИЧ-инфекции, даже если до родов осталось несколько дней. Оценка данных клинико-лабораторного обследования проводится как можно в более короткие сроки.
Если назначение химиопрофилактики проводится на поздних сроках беременности и ожидание результатов лабораторного обследования может отсрочить начало химиопрофилактики, то необходимо сначала начать химиопрофилактику (приоритетный режим - комбинация трех антиретровирусных препаратов), затем провести оценку лабораторных данных.
Если назначение химиопрофилактики проводится после 36 недели беременности и нет возможности провести химиопрофилактику используя комбинацию трех препаратов возможно назначение химиопрофилактики в виде битерапии по схеме:
Зидовудин 0,3 г/2 р/с + Ламивудин 0,15 г/2 р/с.
или
Фосфазид 0,4 г/2 р/с + Ламивудин 0,15 г/2 р/с.
Профилактику в период родов и в послеродовый период рекомендуется проводить так же как у женщин, не принимавших химиопрофилактику в период беременности (см. ниже).
Для женщин, не принимавших противовирусные препараты в период беременности, рекомендуется:

Клиническая ситуация N 4
В период родов
Основной режим - зидовудин в форме в/в раствора 0,002 г/кг в течение 1 ч., затем 0,001 г/кг до перерезания пуповины + ламивудин 0,15 г 2 раза в сутки + невирапин 0,2 г однократно при начале родовой деятельности.
Альтернативные режимы - вместо в/в введения зидовудина могут быть использованы таблетированные режимы приема зидовудина и фосфазида + ламивудин + невирапин (по стандартной схеме применения в период родов).
При невозможности применения вышеприведенных режимов:
зидовудин 0,3 г с началом родовой деятельности, затем по 0,3 грамма каждые 3 ч. в течение всего периода родов,
или
фосфазид 0,6 г с началом родовой деятельности, затем по 0,4 г каждые 4 ч. до конца родов;
или/и невирапин 0,2 г однократно при начале родовой деятельности.
После родов:
Матери - если не применялся невирапин, то отмена препаратов после родов.
Вопрос о необходимости проведения лечения ВИЧ-инфекции решается на общих основаниях.
Если в период родов применялись схемы с использованием невирапина, для снижения риска развития устойчивости невирапину, рекомендуется в течение 7 дней после родов продолжить прием зидовудин 0,3 г 2 р/с + ламивудин 0,15 г 2 р/с.
Ребенку
Основной режим: с 8 часа жизни зидовудин (сироп) внутрь 0,004 г/кг + ламивудин (сироп) 0,002 г/кг каждые 12 часов в течение 4 недель + невирапин 0,002 г/кг однократно через 48-72 ч. после рождения.
Недоношенным детям зидовудин назначают в дозе 0,0015 г/кг в/в или 0,002 г/кг внутрь каждые 12 часов.
Альтернативные режимы: зидовудин (сироп) внутрь 0,004 г/кг каждые 12 часов в течение 4 недель;
или/и невирапин 0,002 г/кг однократно через 48-72 ч. после рождения.
Если женщина не получала противовирусные препараты в период родов, то химиопрофилактику ребенку начинают как можно раньше после рождения.

7. НАБЛЮДЕНИЕ БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН, ПРИНИМАЮЩИХ
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

При проведении химиопрофилактики проводятся контрольные обследования пациентки, целью которых является консультирование пациентки, оценка "комплаентности" ("приверженности", соблюдения режима лечения), оценка эффективности химиопрофилактики, оценка безопасности (выявление побочных эффектов приема препаратов), оценка течения ВИЧ-инфекции. Обследование включает в себя консультирование пациентки, а также ее физикальное и лабораторное обследование. Первое плановое обследование проводится через две, второе - через четыре недели после начала химиопрофилактики (то есть через две недели после первого обследования), затем - каждые четыре недели.

"Приверженность" к терапии (соблюдение режима лечения) означает, что пациентка:
- вовремя принимает лекарственные препараты;
- принимает в предписанной дозе;
- соблюдает рекомендации по диете.
Соответственно не приверженность к терапии выражается в:
- несоблюдении графика приема препаратов;
- пропуске приема;
- приеме неправильной дозы (может выражаться как в самостоятельном снижении так и в приеме двойной дозы после пропуска приема);
- несоблюдении диеты.
На каждом визите пациентку информируют о том, что успех химиопрофилактики напрямую зависит от строгого соблюдения режима приема антиретровирусных препаратов.
Идеальная цель консультирования - достижение 100% приверженности.
Эффективное консультирование основано на сочетании информирования по вопросам, связанным с медицинским наблюдением пациентки (информирование о состоянии здоровья женщины, объяснение результатов лабораторных обследований, контроль и самоконтроль побочных эффектов химиопрофилактики, последующее медицинское наблюдение женщины и ребенка) и оказания психологической поддержки беременной женщине. Оказание психологической поддержки означает:
- признание человеческой ценности пациентки, независимо какими качествами она обладает (недопустимо чтобы врач разделял предрассудки относительно того, что все ВИЧ-инфицированные беременные женщины - "безответственные наркоманки", стремящиеся взвалить заботу о своем ребенке на государство);
- создание во время беседы атмосферы взаимной заинтересованности, доверия и понимания.

7.1. Контроль безопасности приема противовирусных препаратов
Поскольку наиболее частым из серьезных осложнений терапии препаратами азидотимидина являются анемия, гранулоцитопения и тромбоцитопения (реже), при каждом контрольном обследовании должен проводится анализ крови с определением уровня гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитарной формулы. При назначении препаратов класса ингибиторов протеаз (лопинавир/ритонавир) возможно развитие симптомов гипергликемии, поэтому - контроль уровня глюкозы крови проводится при каждом контрольном обследовании. Женщину информируют о симптомах гипергликемии для самоконтроля состояния.
Биохимический анализ крови беременным женщинам, принимающим противовирусные препараты, проводится каждые 4 недели. Обязательным является определение уровня креатинина, общего билирубина, аланин-трансаминазы крови.
Для оценки эффективности химиопрофилактики и решении вопроса о целесообразности ее коррекции по завершении 4, 8, 12 (при длительном приеме препаратов) недель химиопрофилактики, а также за 4 недели до предполагаемого срока родов проводится исследование уровня CD4 лимфоцитов. С этой же целью, через 4 и 12 (при длительном приеме препаратов) недель химиопрофилактики и за 4 недели до предполагаемого срока родов рекомендуется провести определение уровня РНК ВИЧ ("вирусной нагрузки") в крови.

8. ОСОБЕННОСТИ ВЕДЕНИЯ ДЕТЕЙ, РОЖДЕННЫХ
ОТ ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ МАТЕРЕЙ

- Детей, родившихся от ВИЧ-инфицированных матерей, следует не прикладывать к груди и не кормить материнским молоком, а сразу же после рождения переводить на искусственное вскармливание.
- Детей, родившихся от женщин, необследованных на ВИЧ, рекомендуется с согласия матери не прикладывать к груди и не вскармливать его сцеженным материнским молоком до получения отрицательного результата обследования матери на ВИЧ (при этом лактация у матери сохраняется - она сцеживает грудь). Перед выпиской из родильного дома женщину консультируют о необходимости дальнейшего искусственного вскармливания. Целесообразно обучить женщину правилам приготовления смеси для детского питания. ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется применять смешанное вскармливание (искусственное + грудное) так как в этом случае вероятность инфицирования ребенка не ниже, чем при кормлении грудью.
Ребенок, рожденный ВИЧ-инфицированной матерью, может сниматься с диспансерного наблюдения по ВИЧ-инфекции в возрасте 18 месяцев и старше при одновременном наличии трех следующих условий:
- отрицательный результат исследования на антитела к ВИЧ методом ИФА;
- отсутствие гипогаммаглобулинемии, на момент исследования крови на антитела к ВИЧ;
- отсутствие клинических проявлений ВИЧ-инфекции.
При использовании молекулярных методов диагностики (обнаружение провирусной ДНК ВИЧ в лимфоцитах периферической крови - ДНК ПЦР) снятие с диспансерного наблюдения по ВИЧ проводится с возраста 12 месяцев при одновременном наличии следующих условий:
- 2 отрицательных результата исследования ДНК ВИЧ методом ПЦР, один из которых выполнен в возрасте 4 месяца или старше;
- отрицательный результат исследования на антитела к ВИЧ методом ИФА, выполненый в возрасте 12 месяцев или старше;
- отсутствие гипогаммаглобулинемии на момент исследования крови на антитела к ВИЧ;
- отсутствие клинических проявлений ВИЧ-инфекции.
Дети, рожденные ВИЧ-инфицированными матерями, при отсутствии у них клинических проявлений, обусловленных ВИЧ-инфекцией, и вторичных заболеваний могут находиться в доме ребенка на общих основаниях.

Приложение N 1

ОБРАЗЕЦ

Информированное согласие на проведение
химиопрофилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери
ребенку во время беременности, родов
и новорожденному

Я (Фамилия, Имя, Отчество полностью), ______________________________ года рождения, настоящим подтверждаю свое добровольное согласие на прием лекарственных препаратов, действие которых направлено на предотвращение заражения моего будущего ребенка вирусом иммунодефицита человека или/и лечение ВИЧ-инфекции.
Я подтверждаю, что мне разъяснено, почему прием данных лекарств необходим, разъяснено действие назначаемых мне и моему будущему ребенку препаратов. Я проинформирована, что:
- назначенные мне препараты должны подавлять размножение вируса в моем организме и предотвратить проникновение ВИЧ в организм моего будущего ребенка;
- чем лучше я буду соблюдать режим приема препаратов, тем меньше вероятность, что мой будущий ребенок будет заражен;
- тем не менее, даже при абсолютном соблюдении мною всех правил приема препаратов, полной гарантии предотвращения заражения моего будущего ребенка нет. Риск, что он родится зараженным, составляет 1 - 2%. Однако, если я не буду принимать назначенные мне лекарства или буду принимать их с нарушениями, этот риск возрастает до 30%;
- все назначаемые мне и моему будущему ребенку лекарственные препараты разрешены к применению в России;
- как и любое лекарственное средство, назначенные мне и моему будущему ребенку, препараты могут вызывать некоторые побочные реакции, о возможном появлении которых я информирована;
- если вследствие приема назначенных мне лекарств возникнет угроза моему здоровью, я буду проинформирована об этом для принятия мною решения о целесообразности дальнейшего ее проведения;
- если вследствие приема назначенных мне лекарств возникнет угроза моей жизни или жизни моего будущего ребенка, химиопрофилактика/лечение могут быть прекращены по решению лечащего врача. В этом случае мне должны быть разъяснены причины этого решения;
- назначенные мне химиопрофилактика/лечение могут в любой момент быть прекращены по моему желанию;
- что прикладывание моего ребенка к груди и/или кормление его моим грудным молоком повысит риск его заражения, поэтому я выбираю для своего ребенка искусственное вскармливание.
Я обязуюсь:
- Проходить медицинское обследование для контроля действия назначенных мне препаратов по установленному графику, заполнять предусмотренные для этого анкеты, сдавать на анализы кровь.
- Принимать назначенные мне лекарственные препараты строго в соответствии с предписанием лечащего врача.
- Сообщать лечащему врачу о всех нарушениях в приеме назначенных мне препаратов или прекращении их приема по каким-либо причинам.
- Сообщать лечащему врачу о всех изменениях в состоянии моего здоровья и делать это незамедлительно (в течение суток), если я считаю, что эти изменения связаны с приемом назначенных мне препаратов.
- Не принимать, не посоветовавшись с лечащим врачом, назначившим мне химиопрофилактику/лечение, какие-либо другие лекарственные препараты (даже если они назначаются другим врачом). Если же прием этих лекарств неизбежен (например, в неотложных или экстренных случаях), обязательно сообщать об этом лечащему врачу.
Подпись _______________________________

Число:

Приложение N 2

ПРЕПАРАТЫ,
ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ХИМИОПРОФИЛАКТИКИ ПЕРЕДАЧИ ВИЧ
ОТ МАТЕРИ РЕБЕНКУ

1. Зидовудин - противоретровирусный препарат из группы ингибиторов обратной транскриптазы, нуклеозидных аналогов.
Обычный режим приема - по 0,3 г 2 раза в день или по 0,2 г 3 раза (0,6 в сутки). Основные осложнения, возникающие при применении зидовудина - тошнота (наиболее частое осложнение), анемия, гранулоцитопения. Редкое, но наиболее тяжелое осложнение - лактоацидоз. Зидовудин не рекомендуется применять совместно с фосфазидом и ставудином, так как эти препараты взаимно снижают эффективность.
2. Фосфазид - противоретровирусный препарат из группы ингибиторов обратной транскриптазы, нуклеозидных аналогов. Является фосфорилированным производным зидовудина. Возможны те же осложнения, что и у зидовудина, но возникают они значительно реже. Может использоваться при непереносимости зидовудина и при развитии резистентности к нему.
Обычный режим приема - по 0,4 г 2 раза в день (0,8 г в сутки), или по 0,2 г 3 раза в день (0,6 г в сутки).
Не применяется совместно с зидовудином и ставудином (взаимно снижают эффективность).
Ламивудин противоретровирусный препарат из группы ингибиторов обратной транскриптазы, нуклеозидных аналогов.
Форма выпуска - таблетки по 0,15 г, пероральный раствор 0,01 г/мл.
Обычная схема приема - по 0,15 г 2 раза в день (0,3 г в сутки).
Возможные осложнения: анемия, нейтропения, редко головная боль, диспепсия, бессонница, боли в животе. Очень редко: гепатотоксический панкреатит, миопатия, нейропатия.
Осложнения на фоне приема ламивудина развиваются очень редко.
3. Невирапин - противоретровирусный препарат из группы ингибиторов обратной транскриптазы, не нуклеозидных аналогов. Лекарственные формы - таблетки по 0,2 г и суспензия для перорального применения, содержащая по 0,01 г препарата в 1 мл, 240 мл во флаконе.
Обычный режим приема - по 0,2 г 1 раз в сутки (суточная доза 0,2 г) в течение 14 дней, затем по 0,2 г 2 раза в день (суточная доза 0,4 г).
    При  применении невирапина возможны тяжелые (угрожающие жизни)
осложнения:  синдром  Стивена-Джонса  и некроз печени, поэтому при
появлении   крапивницы,   пятнисто-папулезной  сыпи,  многоформной
эритемы,  а  особенно  при  появлении  пузырей, отеков, артралгии,
лихорадки,   конъюнктивита,   слабости,   высыпаний  на  слизистых
оболочках,  повышение  уровня  трансаминаз  применение  невирапина
должно   быть   немедленно   прекращено.   Эти   осложнения  носят
аутоиммунный  характер  и  отмечаются  у  пациентов с относительно
сохранным   иммунитетом.   Поэтому   применение   невирапина   (за
исключением  однократного  приема)  не  рекомендуется  женщинам  с
                                      9
уровнем CD4-лимфоцитов более 0,25 x 10 /л.

Лопинавир/ритонавир капсулы желатиновые мягкие, содержащие 0,133 г лопинавира и 0,033 г ритонавира по 0,1 г, пероральный раствор, содержащий в 1 мл 0,08 г лопинавира и 0,02 г ритонавира.
Основные осложнения - диарея, тошнота, рвота, боли в животе, астения, головная боль, кожные высыпания, бессонница, липодистрофия. Повышение в крови уровня глюкозы, АЛТ, ACT, гаммаглютамитранспептидазы, холестерина, триглицеридов.
Обычный режим приема - по 0,4/0,1 г (3 капсулы или 5 мл раствора) 2 раза в день (0,8/0,2 г в сутки).
Особенности применения: Принимается вместе с пищей.
Нельзя принимать одновременно с препаратами, клиренс которых в значительной степени зависит от изофермента CYP3A (астемизол, торфенадин, мидазолам, триазолам, цисаприд, лимозид, амиодарон, препараты, содержащие алкалоиды спорыньи), из-за возможности угрожающего жизни повышения токсического эффекта этих препаратов. По той же причине не рекомендуется применять совместно с препаратами, зависимыми от CYP2D6 (флекаинид, пропафенон), силденафилом (виагрой).
Не рекомендуется применять в сочетании с препаратами, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), рифампицином, дексаметазоном (эффективность калетры снижается).
С осторожностью применять совместно с антиаритмическими препаратами, антикоагулянтами, дегидропирпидиновыми блокаторами кальциевых каналов, кетаконазолом и итраконазолом, кларитромицином, ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы.

Приложение N 3

ВЫБОР ТАКТИКИ ХИМИОПРОФИЛАКТИКИ

┌────────────────┬──────────────────┬────────────┬───────────────┐
│     Стадия     │   Уровень CD4    │ "Вирусная  │    тактика    │
│  ВИЧ-инфекции  │                  │ нагрузка"  │               │
├────────────────┼──────────────────┼────────────┼───────────────┤
│3, 4А в фазе    │Более 0,35 млрд./л│Менее 10000 │Клиническая    │
│ремиссии        │                  │коп./мл     │ситуация N 1   │
├────────────────┼──────────────────┼────────────┼───────────────┤
│2А, 2Б, 3, 4А   │Более 0,35 млрд./л│Более 10000 │Клиническая    │
│в фазе ремиссии │                  │коп./мл     │ситуация N 2   │
├────────────────┼──────────────────┼────────────┼───────────────┤
│2В, 4А в фазе   │или               │или         │Клиническая    │
│прогрессирования│0,2 млрд./л       │более 100000│ситуация N 3   │
│и 4Б в фазе     │                  │копий/мл    │(на любом сроке│
│прогрессирования│                  │            │беременности)  │
│или 4В          │                  │            │               │
├────────────────┼──────────────────┼────────────┼───────────────┤
│2А, 2Б, 3, 4А,  │                  │независимо  │Клиническая    │
│4Б и 4В в фазе  │  0,200-0,350 x   │            │ситуация N 3   │
│ремиссии        │         9        │            │(с 14 недель   │
│                │     x 10 /л      │            │беременности)  │
└────────────────┴──────────────────┴────────────┴───────────────┘